TRENTO. La sindrome di Kabuki, malattia genetica rara che colpisce un neonato ogni 30mila, si manifesta con ritardo della crescita, ipotonia, anomalie cranio‑facciali, deficit cognitivi e cardiopatie. È causata da mutazioni del gene KMT2D, responsabile della produzione della proteina MLL4, un fattore della cromatina che regola l’organizzazione del Dna all’interno del nucleo cellulare.
Una ricerca guidata dall’Università di Trento apre ora una prospettiva nuova sulla patologia, rivelando un meccanismo finora sconosciuto che collega le alterazioni della cromatina ai difetti della risposta cellulare agli stimoli meccanici. Il lavoro, durato quattro anni e frutto di una collaborazione internazionale tra genetisti, biologi, fisici e modellisti computazionali, propone un paradigma innovativo: per la prima volta viene dimostrato che i fattori della cromatina, come MLL4, contribuiscono alla capacità del nucleo di adattarsi alle sollecitazioni meccaniche che regolano la funzionalità dei tessuti.
La ricerca, pubblicata su The Embo Journal, mostra che MLL4 non si limita a controllare l’espressione genica, ma protegge il nucleo dagli stress meccanici.
Quando la proteina è alterata o meno abbondante – come nella sindrome di Kabuki – il nucleo diventa fragile e più esposto alla rottura dell’involucro che custodisce il patrimonio genetico. Questo danneggiamento attiva la via di segnalazione cGAS/STING, un meccanismo di allarme che può condurre alla morte cellulare.
I ricercatori hanno inoltre osservato che l’inibizione farmacologica di questa via riduce il fenomeno nei modelli sperimentali, suggerendo una possibile strategia terapeutica non solo per la sindrome di Kabuki, ma anche per altre patologie caratterizzate da fragilità nucleare, inclusi alcuni tumori.
Gli inibitori agiscono bloccando il segnale che si attiva in seguito alla rottura del nucleo, interrompendo così il circolo vizioso che porta al danno cellulare.
Lo studio nasce dalla collaborazione tra UniTrento (Dipartimenti Cibio e Fisica), Fondazione Bruno Kessler, Istituto Italiano di Tecnologia, Ifom, ETH Zurigo, Università Federico II di Napoli e Università e Ospedale di Montpellier. È stato sostenuto dai programmi europei ChromRare e ivBM, con il supporto delle associazioni italiana e francese dedicate alla sindrome di Kabuki.
